25 年前
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故事起始于默片传奇露易丝布鲁克斯，她在1929年经典电影（潘朵拉的盒子）中会发现她走出银幕，朝镜头跳舞，她向我们道谢，因为有我们的观看使她的记忆再次生动。其他默片女演员也从电影片段中现身，讲述她们的故事，并与那些过往的人物互动。而每次有人观看她们的电影时，这些女人就会重生在这虚实交错的银幕上的照片与电影片段，彼此分享那一段段的记忆。。Ayzek, who has been a waiter on ferries for years, becomes unemployed due to the pandemic and eventually finds a job at a hotel on the night shift. However, who knows what will happen to Ayzek on his first night.。《毒枭》在经过三季于哥伦比亚的反毒战争后将告一段落。Netflix将原来的第四季独立出来作为衍生剧《毒枭：墨西哥篇》（Narcos: Mexico）。
本作将聚焦于反毒战争的起源 – 墨西哥的瓜达拉哈拉贩毒集团，时间也将移前至80年代，讲述冷静﹑大胆﹑头脑清晰﹑忠于 亲友的Felix Gallardo（Diego Luna饰）如何把散乱的贩毒者统一起来，成为被称为「Godfather」的大毒枭。
而缉毒局探员Kiki Camarena（Michael Pena饰）带着妻儿从加州搬到瓜达拉哈拉，但他没意料到此反毒战的危险程度，并引发了惨剧。在《毒枭》第一季中曾提到，Kiki被贩毒集团抓获后，死前曾被剥了两腿的皮﹑对着手脚开枪﹑用电钻钻头等。不过他的死也令缉毒局开始对毒枭穷追猛打。。
