11 年前
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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。。贫困女大学生江蔓被母亲翠兰转走学费给赌鬼哥哥江宏伟还债，走投无路时在酒吧打工遭调戏，被陆承渊和苏慕阳所救。中药的江蔓与陆承渊发生一夜情，次日因手势误会，陆承渊误以为她索要千万，失望离去。。中年男子本（Noah Huntley 饰）的女儿莎拉（Skye Bennett 饰）身染重病，救治不愈。悲伤的本对医院失去信心，他决定带着莎拉离开这里。父女二人走进电梯，同乘的还有护士艾米莉（Dominique McElligott 饰）、医院保安瑞克（Leon Herbert 饰）、怀中抱着缠有绷带的玩具熊的男子约翰（William Hope 饰）以及一个精神失常的老人托比阿斯（Ronald Pickup 饰）。 电梯运行不久，突然发生故障。经过一段令人心焦的等待后，电梯最终停在了第六层。然而这层似乎有些奇怪，四周空空荡荡，悄无声息。正当众人疑惑不解的时候，危险悄悄向他们逼近……。