15 年前
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伊森·亨特带领IMF小队继续与AI智体对抗，打响终极之战。。吉他手埃尔（安东尼奥•班德拉斯 Antonio Banderas 饰）是墨西哥荒漠上最令人闻风丧胆的神枪手，他曾经摧毁了一个又一个当地的毒枭、黑帮，因此也八面树敌。在痛失爱妻之后，心灰意冷的埃尔背着他的吉他开始四处流浪，从此销声匿迹。
现今，大毒枭巴罗瑞（威廉•达福 Willem Dafoe 饰）逐渐建立起了他的毒品王国，野心勃勃的他甚至还在密谋刺杀总统，推翻墨西哥政权。CIA探员桑德斯（约翰尼•德普 Johnny Depp 饰）得知了巴罗瑞的阴谋，于是，他找到了埃尔。曾经的铁血战士埃尔当然不会袖手旁观，他终于重出江湖。但是，事情并没有表面的那么简单，墨西哥荒漠上一出传奇正在徐徐上演。。
