23 年前
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安妮和荷莉两个小女孩在夏令营中相识。她们相貌惊人地相似，却非常合不来。十分偶然的，她们知道了对方原来是自己的孪生姐妹。
她们开始互相打听对方的生活，讨论自己的父母：他们在一个豪华的航海轮船上相遇，在旅途中就结了婚，然而最后却以感情破裂收场。因为这场离异，双胞胎姐妹一个被爸爸带到加州，生活在一个美丽的葡萄园；一个则被当婚纱设计师的妈妈带到伦敦。两人因此从未谋面，甚至不知道彼此的存在。
得知了这个真相，两个调皮的小鬼开始谋划她们的计策：她们决定调换身份，到对方的家庭去生活。一切都进展顺利，直到父亲要再婚，姐妹俩对后母的一场疯狂狙击大战开始了……。肖恩·墨菲医生在经历了与卡莉的第一次灾难性约会后，提出了一项大胆的手术提案，以此来挽救新婚妇女的性命。同时，摩根·雷兹尼克医生和亚历克斯·帕克医生开始争夺对被诊断患有癌症的老年患者进行手术的机会。
马库斯·安德鲁斯医生提出要帮助一名在阻止性侵犯时受伤的撒玛利亚人。当一位年轻患者的父母怀疑尼尔·梅伦德斯医生犯了一个错误时，奥德利·林医生需要面临一个艰难的选择。克莱尔·布朗在准备进行首次手术时，不仅面临着家庭的压力，还面临工作中的重重困难。同时，一场运动钓鱼事故给其余员工带来了挑战。他们希望在不损害其奖金的前提下对渔夫的伤势进行治疗。
一个阴谋论者对尼尔·梅伦德斯医生提出了质疑，这让梅伦德斯陷入了困境。同时，克莱尔·布朗医生开始为一个无法感觉到痛苦的女人进行治疗，这威胁着她的婚姻和生命。而肖恩·墨菲医生和亚伦·格拉斯曼医生都正在面临恋爱关系中的危机。肖恩·墨菲已由奥德利·林分配了他的第一项手术。但是，马库斯·安德鲁斯医生质疑他是否真的准备好了。然而这时，肖恩·墨菲与被免疫缺陷隔离的患者建立联系的独特能力产生了意想不到的结果。同时，克莱尔·布朗、摩根·雷兹尼克和马库斯·安德鲁斯治愈了一名即将失明的12岁患者，尼尔·梅伦德斯与林德医生之间的关系也不断紧张起来。
然而肖恩与卡莉的关系却始终难以更进一步，他们之间又将面对什么样的挑战？除了肖恩之外，圣德文医院的其他医生们同样面临来自工作和生活的各种压力和挑战，他们又将如何应对？。胡迪深知自己在这个世界上的使命，就是照顾他的主人，无论是原来的安迪还是新主人邦妮。当邦妮将不情愿成为玩具的“叉叉”带回家时，胡迪又担起了教导叉叉接受自己新身份的责任。 然而当邦妮将所有玩具带上房车家庭旅行时，胡迪与伙伴们将共同踏上全新的冒险之旅，领略房间外面的世界有多广阔，甚至偶遇老朋友牧羊女。在多年的独自闯荡中，牧羊女已经变得热爱冒险，不再只是一个精致的洋娃娃。正当胡迪和牧羊女发现彼此对玩具的使命的意义大相径庭时，他们很快意识到更大的威胁即将到来……。
