4 年前
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自从三年前闹得整个巴黎鸡飞狗跳之后，探员杰奎斯·克鲁索(史蒂夫·马丁 Steve Martin 饰)日常工作就是街边检查一下违规停放的车辆，但还是屡屡搞砸，几番折腾，他终于做出了最后决定：告别法国！突然世界各地，价值连城的文物一一失窃，而"粉红豹"钻戒也失窃了。顶头上司指名点姓，一定要勇破上回"粉红豹"疑案的克鲁索，总督察雷福斯(凯文·克莱恩 Kevin Kline 饰)只好召回这个让人头疼的探长。
于是老搭档波顿(让·雷诺 Jean Reno 饰)、女秘书妮可(艾米莉·莫迪默 Emily Mortimer 饰)都被顺利召回，老队伍回来了，新一轮的摧毁行动也正式宣告开始。凡克鲁索所到之处，无不如台风过境般催枯拉朽，而在结识了漂亮的桑妮娅（艾西瓦娅·雷 Aishwarya Rai 饰）后，他更是照旧神魂颠倒、手足无措、笑话百出。这一次他还能顺利完成任务吗？。纳粹德意志入侵美国，双方各逞其能，无所不用其极。漆黑之夜，手执武士刀的日本女子小津（Terumi Shimazu 饰）遭遇纳粹军官海因里斯·莫比乌斯（Scott King 饰），她将布袋中的掘进机交给对方，以求自保，结果反被射杀。在此之后，莫比乌斯命令弗瑞荷费博士（Oto Brezina 饰）进行制造超级战士的血清试验，而刚刚缴获的掘进机成为了博士开展实验的重要辅助。与此同时，担忧掘进机安全的丹尼·库根（Kip Canyon 饰）和贝丝（Jean Louise O'Sullivan 饰）被美国军方带走。少校柯林斯（Kurt Sinclair 饰）鼓励他们继续沿着现在的英雄之路前行，并派一个粗鲁的中士保护他们。 不久，博士的实验获得成功，魔偶战争即将爆发……。将施奈德回老家之后，四只原本亲如兄弟的神龟由于没有了敌人，于是不再像以往一样一起战斗，而是各自在喜欢的领域内钻研，以往一起行动的忍者神龟们变成了四个独来独往的“独行侠”！
这时，纽约市中发生一连串的怪事。原来实业家马克西米林安•J•威特斯意图征服纽约市，秘密培养了一支远古怪兽组成的军队，加上恶名昭彰的忍者组织Foot Clan，各种黑暗势力又在城市的角落里蠢蠢欲动！
神龟们又处于备战状态了！他们再次联合起来，准备向黑暗势力出击！。
