19 年前
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一名寻求刺激的女孩想要参加自行车越野赛，可妈妈不让，怎么办呢？那就雇一名对凡事都不在乎的演员来扮演有求必应的老爸吧。把伦敦两个最臭名昭著的黑帮比利·希尔（利奥·格雷戈里饰）和杰克·斯波特·康莫（特里·斯通饰）的暴力统治戏剧化，曾经在伦敦描绘了一个传奇性的全国性犯罪帝国的兴衰，这个帝国持续到50年代中期，并为“不”铺平了道路。多丽的克雷双胞胎和理查森。。19年后，印第安纳琼斯博士再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。
在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。
在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……。
