24 年前
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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。。康城富商沈畅在家宴现场突然暴毙身亡。警察乔青青追查线索，怀疑高大龙有杀人嫌疑，追捕中打伤高大龙。高大龙被迫前往济世堂方家铭处求医，后中贼人圈套被方家铭所救。高大龙感动之余，说出十年前的一桩旧案，最终找到了杀害沈畅和诬陷高大龙的真凶。。
