25 年前
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在上一集中，爱丽丝救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达·王，两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时，爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队，从外向内进行突围。
保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市，并使用克隆人作为T病毒的实验对象，为了抵达出口，爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市，而每座城市中都有丧尸们在蠢蠢欲动。。只有男性才能继承家业的程家，只剩一个不被重视的年轻女儿程之妍。为了守住祖辈来之不易的产业，程之妍决定舍弃女儿身，伪装成自己已经死亡的双胞胎弟弟，她不但要将程氏集团发扬光大，更要查清造成自家灭门惨案的凶手。神经质的小女子阿凯一直当歌星李凯丽为心中偶像，将自己辛苦写出来的歌送给她，希望由凯丽亲口唱出来，却惹来一鼻子灰。阿凯趁凯丽约会男友时再次将新写的歌给她，但又遭拒绝，情急之下，阿凯将凯丽打昏并绑架……。
