11 年前
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中国，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）与上海黑帮老大交易，对方在换得努尔哈赤的骨灰后便背信弃义，欲灭琼斯之口。关键时刻，机灵小鬼豆丁（Jonathan Ke Quan饰）救下琼斯博士和无故卷进的一位歌女威莉（Kate Capshaw饰）。
由于三人乘坐的飞机失事，跳机后，乘着橡皮艇，他们竟漂流到了印度的一个村子。这里河水干涸，庄稼尽毁，饥荒横行，民不聊生。当地人将之归咎为彭高皇宫的妖孽作怪，并将“从天而降”的琼斯一行视为神灵的化身，他们请求琼斯帮他们拿回被掳走的圣石和所有的小孩子。
魔宫果然充满古怪，统治者是个小屁孩，贵族们吃水蛭、巨蟒、甲虫、猴脑，皇宫内部更是机关重重，误打误撞间，他们目睹到血腥的邪教献祭仪式……这一仗注定艰苦异常！。弗兰克·桑斯特（斯蒂夫·马丁饰）是一名私人牙医，在美国，这是一份很体面的工作，他和女友劳拉·邓恩过着幸福的生活。可谁曾想到，灾难已经降临到他的身上。 一天，一个名叫苏珊·艾维（海伦娜·邦汉·卡特饰）的女病人来到弗兰克的私人诊所看牙。起初，弗兰克只知道这个女人对止痛药有依赖性，但是不久以后，他就发现诊所里的药品开始丢失，而且他还成了警方的通缉犯，罪名是：偷运毒品。 很明显，弗兰克是被苏珊利用了。他现在要做的，就是深入虎穴，收集证据，来证明自己的清白......。
