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第一次妖神大战后，盘古的灵魂化作十二，精魄化作十二祖巫（十二只凶兽），身体化作了山川河流。一代妖皇东皇太一为复活师兄盘古，化身为长生，带着十二踏上寻找十二祖巫的漫长之旅。长生逐渐对十二的感情后，为了救长生，十二在女娲的帮助下，用自己的血为长生筑了“泥人”的身躯，长生也因此和十二有了新的开始。。调查局机动组组长方国辉（刘德华）为人干练嫉恶如仇，与手下对周朝先（梁家辉）经营的电玩场进行监拍时，拿到其经营地下赌场的证据，将其告上法庭，岂料法官被收买，周朝先被判无罪当庭释放。与黑金挂勾的侯部长（李立群）暗中施压，调查局勒令方国辉休假，停止对周朝先的调查。
周朝先为进一步控制台湾的政治，在记者会上公开声明要退党参选立法委员，欲与代表党竞选的黑帮老大丁宗树对着干。方国辉沮丧之际，得电视台女记者凌飞（吴辰君）和法务部冯部长的鼓励重回工作岗位，却被丁宗树盯上，欲将他杀死后再嫁祸周朝先，好一石二鸟。。