20 年前
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故事发生在第一部的四年之后，此时特警K已经退休，成为一名普通的邮局局长，而J则继续从事MIB的工作。
卡洛瑟星邪恶女王蛇莲娜来到地球需找宇宙能量“萨塔之星”，占领了MIB的总部。而当年逃亡到地球的萨塔公主萝娜曾请求MIB把“萨塔之星”藏在地球，全面负责这件事情的K为了地球的安全，拒绝了她。
面对来势汹汹的蛇莲娜，MIB派J去寻找k，调查当年事件的真相，怎样说服失去记忆的K相信外星人的存在，成了J面临的第一个难题……。哈利·道尔顿博士是美国地质勘探中心的一名火山学专家，这次他被派到但丁峰上的一个小城镇视察，而小城镇所在的但丁峰正是华盛顿附近的一座休眠火山。哈利来到镇上，恰逢市长蕾切尔在主持庆祝活动，因为小镇刚刚获得了全美最佳居住环境第二名的大奖。蕾切尔与她的两个孩子带哈利四处参观，路过温泉湖畔，哈利注意到湖水酸度过高，并发现了两具煮熟的浮尸。哈利顿感情况不妙，火山极有可能喷发，并建议蕾切尔发布预警，然而与哈利同行的上司保罗却认为他是反应过度，并打算在一周的勘探任务完成后打道回府，镇委会也出于种种利益目的，拒绝发布预警。然而就在一天夜里，镇上的水突然被硫磺污染，而这正是火山喷发的前兆，蕾切尔立即启动了全民撤离计划，然而她的母亲却在山腰上拒绝撤离。就在此时，火山已不可遏止地喷发了……。最温暖的孩子遇上最冰冷的病魔，小小勇士坚强迎战。六组性格、背景迥异的儿癌家庭和医护人员相遇在“816”病房，用乐观和爱对抗最残酷的现实，在笑与泪中互相治愈，收获最“BIG”的力量。当绝望和希望交织，他们决定开启一场午夜出逃的神秘计划……。